Autoimmun blog

Der Versuch, Krankheiten unbekannter Ätiologie, als “Autoimmunkrankheiten” zu betrachten hat möglicherweise die Untersuchung für ihre wahre Ursachen möglicherweise eher behindert.  Ein gutes Beispiel könnte die Multiple Sklerose sein.  Sie wird nach dem herkömmlichen Verständnis als Autoimmunkrankheit gesehen, die das zentrale Nervensystem angreift.

Dagegen hat es bestimmt nicht an Hinweise gefehlt, die diese Krankheit als infektiös vermuten liessen.  Vermutungen dafür reichen bis zum letzten Jahrhundert und noch früher.

Da ist das berühmte Beispiel mit dem Faröe Insel  und MS. Die Krankheit war bis zur Ankunft von Britischen Truppen in zweiten Weltkrieg (1939) völlig unbekannt. Dafür gab es in den darauffolgenden 20 Jahren mehr als 24 Erkrankungen zu verzeichnen. Also schien die Krankheit “geschleppt” worden zu sein.

In den 20er Jahren hatte der Heidelberger Arzt und Forscher, Herr Dr. Gabriel Steiner die Vermutung geäussert, Multiple Sklerose wird durch Spirochäten verursacht. Er kam zunächst auf die Spirochäten durch “vergleichende Pathologie”, d.h. man sucht eine Krankheit mit bekannten Erreger, deren Symptome der zu untersuchenden Krankheit ähneln.  Später gelag es G. Steiner den Nachweis der Spyrochäten mit Versilberungstechniken, obwohl die Fachwelt von damals (wie von heute) skeptisch war.  Die Fachwelt verlangt zwar den Nachweis der Bakterien als Ursache, sobald die Bakterien nachgewiesen sind werden sie sehr schnell als Co-infektionen oder Superinfektionen tituliert und damit ausser acht gelassen, frei nach dem Motto “es kann nicht sein, was es nicht sein darf”.  Ähnlich ging es Alan Cantwell (und Victoria Livingston) mit seinem Buch “The cancer microbe”.

Ein Preview der Steiner Arbeit kann in Springerverlag kostenlos besichtigt werden. Er entwickelte auch eine Behandlungsmethode, die aber nicht grosse Erfolg hatte. Mittlerweile dürfte es klar sein, warum nicht. Zellwand defiziente Bakterien haben nun mal keine Zellwand, die das Antibiotika zerstören kann.

Viele Jahre später wurde diese These wieder aufgeworfen, diesmal von den Schweizer Hausarzt und internist  Markus Fritzsche. Er untersuchte statistische Korrelationen zwischen weltweite Zeckenaktivität und MS (und Schizophrenie).  Man wusste bei der Schizophrenie schon lange, dass das Risiko an diese Krankheit zu erkranken am grössten ist, wenn das Kind in Winter oder im Frührjahr zur Welt kommt.

Schliesslich wiesen Norwegische Wissenschaflter im Jahre 2001 ebenfalls die von Steiner bekannten Spyrochäten in der Gehirn und Rückenmarkflüssigkeit von 10 MS Kranken auf. Besonders interessant war die Entdeckung von deren L-Formen (Infection 29, 315-319(2001)), siehe auch Artikel in Nervenaerztebund

Also genau die Form, die Trevor Marshall als Ursache für diese und viele anderen Krankheiten (”Autoimmun”) identifiziert hatte, wobei Marshall nicht nur eine Bakteriensorte berücksichtigt, sondern mehrere. Also eine Abkehr von den sogenannten “Koch Postulaten”, die aus dem 19ten Jahrhundert stammen.

Und ganz aktuell: Forscher haben auch am lebenden Borrelien Bakterien herausgefunden, welche Genen sie in ihre Expression beeinflussen. Unter anderem den Vitamin D Rezeptor VDR, genau so wie Marshall vermutet hatte. Allerdings wird es nicht gestört durch Liganden, sondern durch einen anderen, noch unbekannten Mechanismus. Das Bakterium beeinflusst auch etliche anderen Genen, die in der Anwesenheit des Erreger in ihrer Funktionsfähigkeit beeinflusst werden.  Es sind also Genen im Spiel, aber paradoxerweise nicht “genetisch bedingt”, wie man oft glaubt.

Passend dazu die Beobachtung:  man hatt neulich (2007) herausgefunden,  dass bei eineiige Zwillinge bei denen ein Geschwister an MS erkrankte, die MS Erkrankungswahrscheinlichkeit am niedrigsten ist, je mehr sich das Kind draussen an die Sonne ausgesetzt hatte.   Weil vermutlich ihre angeborene Immunabwehr als Folge der besseren Vitamin D Versorgung sie besser gegen die intrazelullären Parasiten geschützt hat. Nach der Erkrankung jedoch ist der Vitamin D Stoffwechsel gestört, wie man in diesem Blog hinreichend lesen kann.

Das sollte nur ein Beispiel sein von einer “Autoimmunkrankheit”, deren Gründe viel komplizierter und vielfältig sind, als man vermutet hätte. Sind aber Pathogenen als Erreger in Sicht, besteht auch Hoffnung auf Heilung. Also lohnt es sich, weiter in diese Richtung nachzudenken, genau so wie Herr Dr. Gustav  Steiner, Lida Mattman, Alan Cantwell, Victoria Livingston und Trevor Marshal getan haben.

Wenn ich jemanden fragen würde, wieviele Zellen in einem Menschen menschlichen Ursprungs sind würden die meistens ohne Zweifel antworten: “alle”, oder “fast alle”. Weit gefehlt. Wussten Sie, dass 90% der Zellen in menschlichen Organismus bakteriellen Ursprung sind ? Also tragen wir in uns mehr bakteriellen DNA als menschliches. Das hat das National Institute for Health (NIH) festgestellt und ist für die Mehrzahl der Forscher neu. Ob das uns zu denken gibt ?

Dabei kennen wir nicht mal alle  kleinen Wesen die mit uns leben. Die werden aber gerade untersucht und ihre DNA sequenziert mit modernsten Techniken aus dem Genom Projekt. Das neue Forschungsfeld heisst “Metagenomics” und besteht darin, bakterielles DNA von ganzen Populationen zu studieren, und zwar dort wo sie mit ihren Wirten leben. Viele Spezies lassen sich nicht getrennt von ihren Wirten studieren oder züchten. Forscher fanden z.B. heraus, dass alleine in der menschlichen Haut  mehr als 182 Bakterienarten leben, davon 8 % von bisher unbekannten Spezies.

Quelle Medicalnewstoday

Das neue Forschungsfeld hat die Ziele:

• Zu verstehen, wie das bakterielle DNA in uns mit unserer Gesundheit zusammenhängt
• Tools und Technologien zu entwickeln um dieses Ziel zu erreichen
• Beschäftigung mit den legalen, ethischen und soziale Folgen der Forschung an Mikrobiales DNA

Informationen dazu gibt es (leider in Englisch) unter Das Human Microbiome Project (HMP)

Und was hat das mit Autoimmunerkrankungen zu tun ? Nun ja, eventuell sind alle unsere Gäste vielleicht nicht so harmlos wie man normalerweise denkt. Oder formulieren wir es anders: manche sind vielleicht harmlos, weniger harmlos hingegen ist die fehlgeleitete Reaktion des Immunsystems dazu.

Eine gesunde Ernährung kann sich positiv auf den Verlauf von Autoimmun-Erkrankungen auswirken. Bei einigen Erkrankungen wie Crohn gibt es sogar spezielle Diäeten die Erfolg versprechen.

Marshall selbst empfiehlt Low Carb Diäten, d.h. eine Diät die wenig Kohlenhydrate enthält. Es sind auch Fälle von Patienten bekannt, die sehr gut auf diese Art von Diäten reagiert. Die Krankheit wird zwar nicht geheilt, jedoch deren Auswirkungen gemildert.

Es gibt auch andere Autoren, die die Vermutung geäussert haben, die wahren “Killer” wären nicht Fette (wie uns Jahrzehntelang erzählt wurde), sondern Stärke, Zucker und Kohlenhydraten. Zuviele Kohlenhydrate, besonders wenn sie Komplex sind, führen zu einer zu hohen Anstieg von Glucose in Blut, was wiederum einer erhöhten Insulin Antwort benötigt.

Es ist empirisch bekannt, dass Low-Carb Diäten sich positiv auf das Immunsystem auswirken. Die Gründe dafür sind nicht ganz klar erforscht (zumindest mir nicht bekannt), über die Gründe kann man nur spekulieren.

Es sind Fälle von Patienten bekannt (Bechterew), die ihre Krankheit alleine mit streng Low-Carb Ernährung in Griff halten können. Es sind mittlerweile für einige Erkrankungen (z.B. Celiac, Colitis Ulcerosa), spezielle Diäten entwickelt worden. Beispiel hierfür ist die “SCD-Diät” (Spezielle Kohlenhydrate Diät). Die Diät würde speziell für Kinder mit Zöliakie entwickelt.

Wenn Autoimmun Erkrankungen tatäschlich bakteriellen Ursprung haben, wie Marshall vermutet, dann sind hohe Glucose Werte in Blut förderlich für bakteriell-bedingte Aktivität, z.B. können einige Bakteriensorte (Borreliea, Tripanoma) Zucker direkt verwerten, was sich positiv für deren Vermehrung in Körper auswirkt.

Eine andere Erklärung für die Erfolge der Low-Carb Diäten beruht auf die Evolution. Der Übermass an komplexe Kohlenhydrate, Stärke und Zucker ist eine Folge der Agrargesellschaft. Sie war wiederum notwendig, um eine immer grössere Bevölkerungsanzahl effektiv zu ernähren. Der Stoffwechsel des Homo Sapiens war jedoch nicht optimal auf diese Ernährung optimiert. Bis auf das Neolithikum waren unsere Vorfahren Jäger uns Sammler. Ihre Ernährung enthielt vermutlich mehr Früchte, Pilze, Nüsse, Blätterpflanzen, Fett, Eiweiss und vor allem wenig Zucker. Interessant ist auch die Tatsache, dass die “light” Bewegung (also immer mehr “light”, Fett reduzierte Produkte) keineswegs zu einer generellen Gewichtsabnahme geführt hat, ganz im Gegenteil.

Ein Zeitraum von etwa 10.000 Jahren dürfte für das menschliche Genom sehr kurz sein, um darauf optimiert zu sein. Wenn man heute ein Supermarkt betrifft, bestehen ca 70% der dort ausgestellten Waren aus komplexen Kohlenhydrate, Zucker, Syrup oder ähnliches. Von Konservierungsstoffen und  industriell hergestellten Lebensmittel wie Margarine, gehärteten Fett und Sonstiges natürlich abgesehen. Insofern ist es kein Wunder, dass die sogenannten “Zivilisationskrankheiten” wie Bluthochdruck, Diabetes und Herzkreislaufserkrankungen zunehmen. Folglich, eine dem natürlichen Stoffwechsel besser angepasste Ernährung dürfte sich positiv auswirken.  Gegner der Low-Carb Diäten argumentieren hingegen, zu viel Eiweiss führt zu Übersäuerung, was wiederum schädlich ist.

Der “Vater” aller Low-Carb Diäten ist Atkins. Er machte in den 70er mit seiner für damaligen Verhältnissen unerhöhrte Behauptung, es ist nicht das Fett was Krank macht, sondern die Kohlenhydrate. Die Diät ist bis heute noch umstritten, hat aber noch viele Anhänger die damit sehr gut fahren. Die Kohlenhydratknappheit zwingt dem Körper zunehmend Ketosekörper für Energiegewinnung herzustellen. Die Atkinsdiät besteht aus vier Phasen, die sich hauptsächlich in der Menge der zugeführten Kohlenhydrate unterscheiden.

In Deutschland erfreut sich die “Logi-Methode” wachsende Beliebheit. Logi steht für “Low Glycemic and Insulemic ” Diät. Also ausgewählten Lebensmittel mit niedrigen “Glycemic Index” (ein Mass für die Geschwindigkeit des Blutzuckeranstiegs in Blut), Zucker und Stärke reduziert. Es stellt praktisch die Deutsche Ernährungspyramide auf dem Kopf. Ganz oben stehen Fleisch und ausgewählte, möglichst Ballaststoffreichen Gemüsesorten und ganz unten. Die LOGI Methode wurde von dem deutschen Ernährungswissenschaftler Dr. Nicolai Worm entwickelt und ist eher als lebenslange Ernährungsmethode gedacht, nicht als kurzfristige Diät.

Das Buch “Leben ohne Brot” von Wolfgang Lutz bietet eine gute Einführung in die Kohlenhydrat arme Ernährung.

Bücher auf Deutsch:

Leben ohne Brot

Logi Methode: glücklich und Schlank

Bücher auf Englisch

Protein Power Lifeplan

Protein Power Diet

Breaking the Vicious Circle (SCD Diet)

Nützliche Links über Low Carb Ernährung

http://www.ketarier.de/

http://www.ketoforum.de/

Wegen technischen Problemen mit dem Hoster war dieses Blog von etwa 17.3 bis 5.4.2009 offline. Jetzt ist wieder verfügbar, wie man sieht (;-)

Trevor Marshall und seine Behandlungsmethode haben viele Anhänger, vorwiegend die Patienten die seine Methode gefolgt haben, aber auch viele Kritiker.

Daher bleibt das Thema kontrovers. Ich selbst habe viele Marshall kritische Artikel gelesen (ich denke ich habe sie alle gelesen)

Die Hauptkritikpunkte sind:

• Marshall ist kein Arzt, sondern studierte ursprünglich Elektroingenieurwesen
• Es sind wenige Veröffentlichung von ihm in den einschlägigen Fachjournalen (genau genommen zwei)
• Es gibt keine unabhängigen langfristige Studien über den Marshall-Protokoll
• Nicht alle Patienten hatten Erfolg, einige haben die Behandlung abgebrochen

Die Kontroverse spiegelt sich in den Wikipedia Artikel über ihn (auf Englisch), die immer noch in Status “the neutrality of this Article is being disputed” (die Neutralität dieses Artikels ist immer noch in Diskussion). Es ist auch nicht überraschend, dass einige seinen härtesten Widersacher selbst mit Vitamin D Geschäfte betreiben, typisches Beispiel hier zu ist Dr. Mercola (betreibt selbst ein Vitamin D Shop in Internet).

Was bei den Kritiker auffällt ist das sie sich relativ selten inhaltlich zu seiner Theorie äussern und versuchen sie zu widerlegen. Das wäre in Prinzip nur möglich, wenn man exakt die gleichen Berechnungen von Marshall anstellen würde und zu anderen Ergebnise kommen würde. Bisher ist dies jedoch nicht der Fall gewesen, zumindest ist mir nichts bekannt.  Hinzu kommt, dass der endgültige Beweis der L-Form Bakterien als Ursache von Auto-immunerkrankungen fehlt. Dies dürfte in der Tat sehr schwer sein, wenn auch das Auftreten von Herxheimer-Reaktionen diese Ursache vermuten lassen (woher kommt sonst eine Herxheimer-Reaktion ohne Bakterien?)

Wobei hier Kritiker oft vergessen, dass L-Form Bakterien bereits nachgewiesen wurden  (siehe kapitel in diesem Blog darüber) Was fehlt ist wohl der direkter Beweis, dass genau diese Bakterienart diejenige ist, die eine Vielzahl von Autoimmunerkrankungen erzeugt. Auch ein Punkt was für Missverständnisen sorgt ist das Vermeiden von jeglicher externen Vitamin D Quelle bei den Teilnehmer des Marshall Protokolls.

Es ist auch korrekt, dass keine unabhängige Studien zum Marshall-Protokoll gibt, sondern nur die Versuchsgruppe die Marshall selbst betreut. Dies scheint sich langsam aber sicher zu ändern, denn es ist eine Kooperation mit einem Chinesischen Krankenhaus im entstehen. In China scheint die Marshall-Methode auf sehr grosses Interesse gestossen zu sein.

Was die Anzahl der Artikel in wissenschaftlichen Journal angeht, nach den in seinen Foren vorliegenden Informationen sind zwei weitere Veröffentlichungen unterwegs.

Proal AD, Albert PJ, Marshall TG. Autoimmunity in the Era of the Metagenome. Autoimmunity Reviews, in press.
http://dx.doi.org/10.1016/j.autrev.2009.02.016

Full Text ist verfügbar in:
http://AutoimmunityResearch.org/transcripts/AR-Proal-Metagenome.pdf

sowie

Albert PJ, Proal AD, Marshall TG. Vitamin D: The alternative hypothesis. Autoimmunity Reviews, in press.
http://dx.doi.org/10.1016/j.autrev.2009.02.011

Der Fulltext dazu:
http://AutoimmunityResearch.org/transcripts/AR-Albert-VitD.pdf

Mittlerweile hat Focus Gesundheit ebenfalls von der neuesten Marshall Veröffentlichung in Autoimmunity Reviews berichtet (April 2009)

Im Jahre 2006 führte ein Forschungsteam aus California (Department of Microbiology, Immunology, and Molecular Genetics; University of California at Los Angeles) ein bemerkenswertes Experiment. Die Studie ist vielfach zitiert in der Fachwelt.

Es ging um die Antwort des angeborenen Immunsystem auf die Reizung durch ein Bakteriums.  Wie wir schon in anderen Postings gelesen haben, ist das angeborene Immunsystem recht “primitiv” aufgebaut (Fruchtfliegen haben das gleiche System wie wir stolze Homo Sapiens) Evolutionstechnisch ist es älter als das adaptive Immunsystem, also jenes System was lernfähig ist und Antikörper gegen bekannte Erreger entwickelt. Das angeborene Immunsystem wirkt sofort und ist die erste “Verteidigungslinie” des Organismus.

Das angeborene Immunsystem “sieht” die Erreger mit Hilfe der sogenannten Toll-Like Rezeptoren. Diese Rezeptoren sind ein Teil der sogenannten “Pattern Recognition Receptors”, also Rezeptoren die genau auf ein bestimmtes molekular-Muster (also auf bestimmte Stoffe) reagieren, und zwar auf Erreger.

Z.B. TLR4 (Toll-Like-Receptor 4) reagiert auf polysacharide, eine Substanz die an der Oberfläche von Gram-negativen Erreger zu finden ist. Andere TLR´s reagieren auf Virale Substanzen usw. Die TLR  Rezeptoren befinden sich auf Zellen, die im Körper üblicherweise mit Erregern in Kontakt kommen, z.B. in den Makrophagen. Es sind also die TLR Rezeptoren genau der Ort, wo das Organismus zwischen Körpereigen und Körperfremd unterscheidet.

Nun zurück zu dem Experiment von Liu et al 2006:

Der Amerikanische Forscher untersuchte wie genau das angeborene Immunsystem auf Reizung eines Bakteriums reagiert. Dazu benutzte er  ein Erreger (Mycobacterium tuberculosis) damit die TLR Rezeptoren angeregt werden. Was er beobachtete war folgendes:

1. Die Aktivierung der Toll-Like Rezeptoren induzierte wiederum mittels eines Enzyms eine Produktion von 1,25D (aktives Metabolit aus Vitamin D) aus 25D (über den Gen Cyp27B1)
2. Das  erzeugte 1,25D führte (mittels den Vitamin D Rezeptor) zur Bildung von den Körpereigenen Antibiotika Cathelcidin

Kurz zusammengefasst: Erreger werden durch die TLR Rezeptoren “entdeckt”, das Makrophage wird aktiviert und fängt zusätzliches 1,25D zu produzieren (also lokal) was wiederum zur Erzeugung des Bakterizids (Cathelcidin) führt, mit dem der Erreger abgetötet wird. 

Besonders wichtig für die Autoimmun-Erkrankungen war jedoch eine andere Beobachtung von Liu: in der Gegenwart eines VDR Antagonisten (also eines Stoffes die den VDR “blockiert” bzw inaktiviert) reduzierte sich die Produktion von Cathelcidin um 80%. Damit wäre das Bakterium vermutlich gar nicht abgetötet worden.

 Ich bin sicher, dass dem Forscher selbst nicht klar war, dass er damit ein fehlendes “Puzzleteil” entdeckt hatte. Nämlich die Bestätigung von Marshall´s Vermutung, dass blockierte VDR Rezeptoren zu einer “Abschaltung” des angeborenen Immunsystem führen.  

Liu zeigte zwar nicht, dass ein Bakterium diese Antagonisten zum VDR produzieren, wohl aber,  dass eine Blockierung des VDR´s zu einer verminderten Produktion von körpereigenen Bakteriziden führt. Das hatte viele Jahren zuvor Marshall postuliert.

Nun zurück zu Autoimmun-Erkrankungen: man weiss, dass die Aktivierung der TLR Rezeptoren zu Autoimmunerkrankungen führen kann (siehe zum Beispiel diese Studie aus der Schweiz, Lang et al 2005)

Wie in anderen Postings dieses Blogs gezeigt wurde, findet man einen Überschuss aus 1,25D in den Blut von Autoimmunpatienten. Aus dem Arbeiten von Liu (und aus anderen) wird jetzt klar, woher diese extra-renale 1,25D stammt und warum es erzeugt wurde, nämlich aus einem (vergeblichen) Versuch, einen Erreger zu töten, oder weil sonstige Substanzen diese TLR angeregt haben. 

Und folgt man der Studie von Liu, dann wird auch klar, warum es möglicherweise der Erreger auch nicht zerstört wurde, nämlich weil sich an “Ort und Stelle” ein VDR Antagonist befand.  Was würde es dann passieren ?

Möglicherweise wird dann die Produktion von 1,25D gar nicht mehr gestoppt. Das angeborene Immunsystem produziert dauernd 1,25D in der vergeblichen Hoffnung, es wird den Erreger irgendwann töten. Und wenn dies nicht erfolgt? Dann hat man eine chronische Entzündung. Und sind Auto-immunerkrankungen nicht anders als chronische Entzündungen, die von Immunsystem stammen?

Die hohen 1,25D Werte in Blut von Autoimmun-Patienten kämen also genau vom Mechanismus, was von Liu et al beobachtet wurde, nämlich aus der Produktion von diesem Metabolit aus Folge einer Reizung der TLR Rezeptoren. Was könnte also die TLR gereizt haben?

Forscher suchen vergeblich nach anderen Möglichkeiten

Obwohl die o.g. Erklärung eigentlich plausibel erscheint, konzentriert sich momentan die Forschung auf die Frage: was führt zu der Erregung der Toll-Like Rezeptoren. Sie suchen ob möglicherweise RNA aus dem Zellkern “fälschlicherweise” die TLR Rezeptoren anregt (siehe Dean et al 2006) oder ob andere Substanzen möglicherweise diese Rezeptoren anregen.

Meiner Meinung nach ist diese Suche vergeblich. Der menschliche Körper produziert nun mal keine Substanzen, die er als schädlich ansieht. Ansonsten hätten wir ständig Autoimmun-Reaktionen. Genetische Veränderung sind in Prinzip möglich, aber es ist kaum glaubhaft, dass 5% der Bevölkerung Genetische Mutationen aufweist, die zu solchen Verhalten führen.

Wenn die TLR Rezeptoren angeregt werden, dann ist doch die Vermutung naheliegend, dass sie sehr wohl in Kontakt mit einer Körperfremdesubstanz gekommen sind, und zwar eine Substanz auf die die TLR Rezeptoren spezialisiert sind. Die TLR Rezeptoren reagieren also ganz genau wie sie reagieren sollen. Warum der Erreger nicht getötet wird, warum er sich weiterhin verstecken kann, warum es in Blut nicht nachgewiesen werden kann, das sind stets offene Fragen, wobei wir hier schon eine Hypothese haben. Nämlich die Blockade des VDR´s, genau so wie Marshall viele Jahre vor Liu ´s Entdeckung bereits postuliert hatte.

Vitamin D und Wundheilung

Mittlerweile scheinen immer mehr Wissenschaftzweige die herausragende Rolle von 1,25D in Zusammenhang mit dem Immunsystem zu erkennen. Richard Gallo, professor für Dermatologie in   San Diego, California, veröffentlichte in Februar 2007 eine Studie über Vitamin D und Wundheilung, diesmal bezogen auf Hautwunden.   Genau wie Liu et al beobachtete Richard Gallo das gleiche Verhalten. Als Folge von Kontakt eines Erreger (die durch die Wunde in Körper eindringen) lösen die TLR Rezeptoren die vermehrte Produktion von 1,25 aus 25D Substrat, was die Wundheilung begünstigt da mehr Calcethidin ebenfalls produziert wird.

Die Studie fand auch einiges an Echo in der Deutsche Medienlandschaft, siehe z.B. Focus Gesundheit.

Das Beispiel von der zusätzlichen Produktion von 1,25D zeigt deutlich, wie langsam sich neue Erkenntnisse in der Wissenschaft durchsetzen. Mittlereweile dürfte es klar sein, dass die Lokale Produktion  von 1,25D  (also extra-renal, ausserhalb der Nieren) eng gekoppelt mit einer Immunantwort des angeborenen Immunsystem ist. Trotzdem werden hohe 1,25D Werte in Blut meistens ignoriert, z.T. als Folge der recht hohe Grenzwerte die in Deutschland noch  als “normal” gelten (bis 80 pg/ml)

Keynote Presentation at the 2008 World Gene Congress from Trevor Marshall on Vimeo.

Vor einigen Wochen fand die Gene 2008 in Foshan, China statt (5-7 Dezember 2008)  

http://www.bitlifesciences.com/wcg2008/event_report_program.htm

Eine von den Keynotes war die von Trevor Marshall, der die letzten Ergebnissen seiner Methode für Autoimmun-Erkrankungen vorstellte. Titel der Keynote war: “Understanding Human Disease requires study of a Metagenome, not just the Human Genome”

Das Video dazu (leider nur in English) kann man sehen in:

http://www.vimeo.com/2585394

Interessante Stellen:

10:17 Informationen über die die Erfolge in der Behandlung von Sarkoidose

12:29 über intrazellular Bakterien

15:49 sehr interessante Bilder von infizierten Zytoplasmen, aufgenommen mit hochauflösenden Mikroskopen

18 35 Die Rolle von Vitamin D Rezeptor VDR in Autoimmun Erkrankungen

26:00: Vitamin D Stoffwechsel und VDR

sowie viele molekulardynamischen Simulationen und sonstige interessante Informationen für Leute die sich für Autoimmun Erkrankungen interessieren.

Nach dem wir in diesem Posting das Marshall Modell verstanden hatten, geht es in diesem darum das sogenannte “Marshall Protokoll” (ein “Protocol im Englischen Kontext ist eine Behandlungsmethode, also keine Notizen oder ähnliches).

Die Behandlung hat folgende Ziele:

1. Den “Teufelkreis” der zusätzlichen 1,25D Produktion in den Makrophagen zu stoppen
2. Die Wiederaktivierung des VDR Rezeptors damit der Körper selbst sich gegen die L-Form Bakterien wehren kann
3. Die negativen Auswirkungen der in 1-2 erzeugten Immunreaktion zu mildern (sogennante Herxheimer Reaktion)

Doch bevor ich auf die Details des Marshall Protokolls eingehe, hier eine deutliche Warnung:

Das Marshall Protokoll ist von der FDA (Food & Drugs Administration) in USA nicht zugelassen. Es befindet sich im Versuchsstadium. Patienten die diesen Behandlungsmethoden folgen tun das unter ärztlicher Aufssicht eines Arztes ihres Vertrauens. Es wird hier dringend abgeraten, diese Methode ohne Unterstützung eines Arztes ganz oder teilweise anzuwenden .

Da zusätzliches Vitamin D (25D) die schädliche Produktion von weiterem 1,25D in den Makrophagen fördert, müssen Patienten unter Behandlung des Marshall Protokoll sämtliche externen Quellen von Vitamin D in der Nahrung vermeiden (wohl gemerkt, solange genügend aktive Vitamin D in ihre 1,25D Form vorhanden ist, kann es keinen Vitamin D Mangel geben). Darüberhinaus fand Marshall heraus, dass 25D ab Konzentrationen von 20 ng/ml immunosupprimierend wirkt, d.h. es wirkt der 1,25D Form entgegen und fängt an das  ”gute” Vitamin D (1,25D) vom VDR fernzuhalten, womit das angeborene Immunsystem gebremst wird. Das kann kurzfristig zu einer Linderung der Symptomen führen (wahrscheinlich deswegen wirkt sich die Einnahme von Vitamin D positiv aus), langfristig macht die Krankheit nur noch schlimmer. Es versteht sich von selbst, dass dies einer der meist kontrovers diskussiertesten Punkte der Marshallschen Methode ist, da es komplett entgegengesetzt der allgemein gültige Meinung über Vitamin D ist. Das Problem scheint zu sein, dass man sehr schnell Vitamin D mit 25D gleichsetzt, was falsch ist. Selbstverständlich ist Vitamin D extrem wichtig, aber in ihre 1,25D Form.

Als Medikament setzt Marshall das in Deutschland bekannte Anti-hypertensivum Olmetec (in Englisch unter dem Namen BENICAR bekannt), mit dem Wirkstoff Olmesartan, allerdings in viel höhere Dosis, ein. Details über die Wirkung von Olmetec an den VDR Rezeptor finden sich in dieser Studie.

Olmetec kann ebenfalls an den VDR  ”andocken” und damit in Konkurrenz zu den bakteriell erzeugten Substanzen (Capnine) treten (von Marshall in Molkelulardynamischen Simulationen gezeigt, siehe sein Paper dazu). Damit wird das schädliche Capnine entfernt und den VDR “aktiviert”.

Da die Makrophagen für die krankhafte Produktion von 1,25D Angiotensin II benötigen, wirkt Olmetec diesem Prozess entgegen, da es selbst Angiontensin II blockiert (daher ruht ja seine anti-hyptertensiven Wirkung). Die Eigenschaft von Olmetec (Benicar/Olmesartan) als Agonist zum VDR Rezeptor war nicht bekannt, es steht nicht in den Packungsbeilagen und wurde von Marshall selbst entdeckt. Das Medikament kann viel mehr als nur Blutdruck senken. Die Wirkung ist auch Dosisabhängig, und zwar:

1. Bei niedriger Dosis: setzt die Angiotensin II Blockade und wirkt als Blutdrucksenker
2. Bei mittleren Dosen: aktiviert den VDR Rezeptor, Immunsystem wird re-aktiviert. Bei welcher Dose dies genau erfolgt hängt auch davon ab, wieviel konkurrierendes 25D sich am Rezeptor befindet.
3. Bei hohen Dosen: hat eine schützende Wirkung gegenüber von schädlichen Zytokinen, es wirkt lindernd im Falle der Herxheimer Reaktionen als Folge von 2 (siehe unten). Diese Wirkung kommt u.A. von der Blockierung von TNF-Alpha

Das Einnehmen von Olmetec in Kontext des “Marshall Protokolls” bei hohen Dosen und in regelmässigen Zeitabständen (alle 8 stunden) wird in Marshall Protokoll  “Angiontensin Blockade” genannt. Da Olmetec an den VDR höchstens 6- 7 Stunden “andockt”, muss nach dieser Zeit das Medikament wieder eingenommen werden, daher die Notwendigkeit es häufiger zu nehmen. Vertiefung: Original Posting

Damit ist der menschliche VDR (Vitamin D Rezeptor) wieder aktiv und der Körper gewinnt wieder seine Fähigkeit, selbst Bakterien zu bekämpfen. Bakterien werden getötet und setzen Proteine und Zytokine frei, was die Symptome der Krankheit kurzfristig verstärkt. Es kommt zu einer Jarish-Herxheimer Reaktion.

Diese Reaktion war schon bekannt bei der Behandlung von Patienten mit Antibiotika, z.B. bei Syphillis oder Borreliose.

Das ist eine der Hauptnachteile der Marshallschen  Methode, da je nach Schwere der bakteriellen Infektion diese Reaktion mehr oder weniger stark ausgeprägt auftritt. Hier wirkt Olmetec hoch dosiert mildernd, so dass dies den Patienten zusätzlichen Schutz bietet. Trotzdem sind  die auftretenden Reaktionen ernst zu nehmen und müssen unbedingt mit einem Arzt besprochen werden.

Die bisher erwähnten Schritte werden als die “Phase 1″ des Marschallschen Protokolls genannt. In einer “Phase 2″ kommen niedrig dosierte Antibiotika zum Einsatz (Minocykline), die dem Immunsystem helfen mit der bakteriellen Überlast fertig zu werden.

Die genauen Details von der Phase 2 sind jedoch in Web nicht zugänglich, wohl um zu vermeiden, dass Leser in Selbstversuchen ohne Kontakt zur Forschungsgruppe sich selbst behandeln.

Interessant ist hier die Tatsache, dass Olmetec ein häufig verschriebenes Medikament ist (Anti-Hypertensivum). In der Regel gibt es selten Nebenwirkung. Wird jedoch diese Arznei an Patienten die an Autoimmunerkrankungen leiden verschrieben (möglicherweise wissen die Patienten selbst nicht, dass sie an diese Kranheit leiden), werden bei mittlerer Dosis (z.B. 20 mg/tag) die o.g. Prozesse in Gang gesetzt. Der Patient wird vermutlich über “Nebenwirkungen” klagen, obwohl die Symptome eigentlich eine Folge von Herxheimer Reaktionen sind und von der Krankheit selbst kommen, nicht vom Medikament. Trotzdem ist hier   Vorsicht anzuraten. Da das Marshallsche Model in Deutschland so gut wie unbekannt ist, ist auch diese Tatsache nicht bekannt.

Wenn ein Patient Olmetec einnimmt und starke, unerklärliche Nebenwirkungen auftreten, wäre es angebracht die Vitamin D Werte zu messen (25D/1,25D), es könnte eine TH1-Entzündung vorlegen vor (25D wird knapp am unteren Wert sein, 1,25D wiederum am Anschlag). Bei gesunden Menschen dürfte Olmetec so gut wie keine Nebenwirkungen haben.

Marshall selbst vermutet, dass praktisch alle beobachteten “Nebenwirkungen” von Olmetec von Personen stammen, die TH1-Entzündungen haben, möglicherweise ohne es zu wissen.

Zusammenfassung des Marshall Protokolls:

1. Vermeidung von externen Vitamin D sowohl in Nahrungsergänzung als in der Nahrung selbst
2. Aktivation des VDR Rezeptor mit hochdosierten Olmetec (Benicar, Olmersartan, Votum)
3. Antibiotika Behandlung mit Minocycline (3 Monate)
4. Antibiotika Behandlung mit “pulsierten” Dosen von Azitrhromycin (oder Clindamycin, 9 Monate)
5. Niedrige Dosen von den kombinierten o.g. Antibiotika bis zur völligen Genesung

Während der Behandlung ist mit Herxheimer Reaktionen zu rechnen die je nach Schwere der Erkrankung schwächer oder stärker auftreten können. Sie sind unvermeidlich und einer Folge der Krankheit selbst. Sie wird damit “sichtbar”.

Vertiefung: “Cell Wand deficient Bacteria and the MP”

Siehe auch das Video im 6th International Congress on Autoimmunity in Porto, Portugal (Sept 10-14, 2008), dazu gibt es auch ein PDF Transkript. Laut dieser Studie kam es bei 81%  der Teilnehmer zu einer Besserung ihrer Symptome nach 18 - 53 Monaten. Die größte Versuchsgruppe waren Patienten mit Arthritis, Rheumatoidis sowie Hashimoto Thyroiditis, gefolgt von Patienten von Uveitis.

Molekulardynamisches Model von menschlichen VDR mit Olmetec Molekül. Aus dem Marshall Video in der Gene 2008

Weitere Informationsquellen über das Marshall Protokoll (in Englischer Sprache)

Geschichte des Marshall Protokolls

Flash Video über das Marshall Protokolls: mit Video Aufnahmen von L-Form Bakterien. Hier das Dokument als PDF

…oder warum Paul Ehrlich mit seinem “Horror Autoxicus” doch Recht hatte.

Nach dem üblichen Verständnis von Autoimmun-Erkrankungen greift das Immunsystem aus bisher unbekannten Gründen irrtümlicherweise körpereigenes Gewebe an.

Interessant ist das Wort “Irrtümlicherweise”. Der Körper macht also einen Fehler und greift eigenes Gewebe an, was laut Paul Ehrlich eigentlich nicht vorkommen sollte. Er prägte den Begriff “Horror Autoxicus”, d.h. der menschliche Organismus hat eine wahre Abneigung, sich selbst anzugreifen. Was an sich verständlich ist.

Es gibt also eine verborgene, bisher “unbekannte” Ursache für dieses merkwürdige Verhalten des Immunsystems. Eigentlich sollte man erwarten, dass nach Jahrmillionen Evolution das Immunsystem sehr wohl wissen sollte was körpereigen und was körperfremd ist. Insofern ist dieses Verhalten schon etwas seltsam.

“Irgendetwas” führt dazu, dass das Immunsystem ausser Kontrolle gerät. Was ist nun dieses mysteriöse “Etwas”?

Trevor Marshall identifizierte dieses “Irgendetwas” als L-Form Bakterien (d.h. Erreger die die “L-Form eingenommen haben),  die bestimmte Prozesse des Immunsystems, wie z.B. den Vitamin D Stoffwechsel soweit stören, so dass Autoimmunerkrankungen überhaupt erst entstehen können. Die Vermutung, dass Autoimmunerkrankungen von Pathogenen verursacht werden ist allerdings nicht von Marshall, sondern etliche andere Forscher haben diese Vermutung schon seit dem 19. Jahrhundert geäussert (z.B. Boeck bei der Sarkoidose) Vergleiche auch das Werk von Lida Mattman “Cell Wand Deficient Forms - Stealth Pathogens”.

Damit hätten sämtliche Autoimmun-Erkrankungen ein und dieselbe Ursache: Eine Bakterielle Infektion durch L-Form Bakterien. Diabetes von Typ 1, Rheuma, Sarkoidose, Hashimoto, Colitis Ulcerosa und möglicherweise sogar Parkinson hätten die gleiche Ursache. Die Vielfalt der Erkrankungen enstehen durch die unterschiedlichen Gewebearten, die das Immunsystem angreift, möglicherweise auch durch verschiedene Erregern.

Im Gegensatz zu den Koch Postulaten, wodurch eine bestimmte Krankheit durch nur ein Erreger spielen laut Marshall mehrere Erreger eine Rolle.  Das Immunsystem wird also durch kleinsten Pathogenen irregeleitet und fängt an, eigenes Gewebe zu zerstören. Die eigentliche Erreger mögen ansonsten recht harmlos sein, es ist die Reaktion des Immunsystems was den Schaden anrichtet.

Marshall stellte auch ein Modell auf, wobei er genau beschreibt, warum die intrazelullären Bakterien überleben können und damit die Verteidigung des Immunsystems ausser Kraft setzen können.

Der australischer Forscher beschränkte sich nicht nur auf Ursachenforschung, sondern entwickelte auch eine Behandlungsmethode.  Das erste “Versuchkaninchen” war er selbst, denn er litt 30 Jahre lang an Sarkoidose. Es gelang ihm erstens sich selbst zu heilen und dann Hunderten von Patienten die seiner Behandlungsmethode, dem sogenannten Marshall Protokoll, folgten.

Doch bevor wir uns mit der Behandlung befassen, ist es wichtig das Marshallsche Model für Autoimmun-Erkrankungen zu verstehen. Dazu es ist notwendig, die vorherigen Postings in diesem Blog gelesen zu haben, und zwar:

• Die Rolle von Vitamin D
• Der Vitamin D Rezeptor VDR
• Die L-Form Bakterien

Das Marshall Model ist hier sehr vereinfacht dargestellt:

1. Autoimmun Patienten sind mit L-Form Bakterien infiziert. Wir erinnern uns, dass “L-Form” ist nur eine spezielle Form die einige Bakterienarten einnemen können und keine eigene Bakterienart, wie leider oft verwechselt wird.
2. Die Bakterien sitzen bevorzugt in den Makrophagen , je nach Krankheit auch in anderen Geweben. Sie greifen die Zellen intrazellulär, d.h. sie leben in der Zelle selbst. Dort werden sie vom Immunsystem nicht erkannt und auch nicht angegriffen. Bei den Makrophagen ist der programmierte Zelltod (apoptose).
3. Das angeborene Immunsystem hätte eigentlich die Aufgabe gehabt solche Bakterien zu töten. Die Bakterien produzieren jedoch capnine, eine Substanz die an den Vitamin D Rezeptor (VDR) “andockt” (durch Computersimulationen gezeigt) und die Erzeugung von zelleigenen Bakteriziden (körpereigene Antibiotiken) dämpft. Der VDR ist also in seiner Funktionsfähigkeit gestört. Marshall selbst betrachtet Capnine nur stellvertretend für von Bakterien verursachten Antagonisten des VDR Rezeptors. Es kann durchaus andere Substanzen geben als Capnine.
4. Das Immunsystem reagiert wiederum auf die Erreger mit einer Immunantwort von Typ TH1, dabei werden TH1 typischen Zytokinen produziert (Zytokinen sind Substanzen die von der Zelle selbst hergestellt werden und für inter-zelullären Kommunikation von Immunzellen verwendet werden, sehr vereinfacht geschrieben) Th1 Zellen sind T-Helferzellen (CD4-Lymphozyten). Das löst eine ganze Kette von Autoimmunreaktionen aus die die Entzündung verursachen.  Deswegen spricht man hier von “TH1 Entzündung/Inflamation” (Englischen TH1 Immflamation)  Eine TH1 Immunreaktion ist typisch für intrazelullären Erreger
5. Weiterhin wird vermehrt Interferon Gamma (ein Zytokin) freigesetzt sowie TNF-Alfa und IL2, weitere Zytokinen. Damit wandeln die Makrophagen zusätzlichen 1,25 D (Vitamin D in ihre aktive Form) aus 25D um (Fachbegriff: Enzym 1-alpha-Hydroxylase)  Das ist der Grund, warum bei Autoimmunerkrankungen die Konzentration von 1,25 D in Blut erhöht wird. Aus 25D wird zusätzlich 1,25 D erzeugt. (zusätzlich zu dem 1,25D was in den Nieren produziert wird, also “paracrinal”) Unter Wirkung von Interferon Gamma wird die Konversion von 25D in 1,25D bis zu 30-fach erhöht.
6. Die von bakteriellen Substanzen blockierten VDR wiederum führt zu weitere Konsequenzen (nicht alle bekannt), u.A. wird der Umkehrprozess zu der 1-Alpha Hydroxylase (Bildung von 1,25D aus 25D) gestört, so dass 1,25D unkontrolliert wächst.

Nach Marshall haben Autoimmun-Erkrankung also eine bakterielle Ursache. Dies ist an sich nicht neu, andere Forscher hatten bereits diese Vermutung geäussert und auch Bakterien im infizierten Gewebe von Autoimmun-Patienten nachgewiesen, siehe z.B. Nilsson et al .

TH1 Entzündung - TH1 Immflamation

Da wir mit einer TH1 Immunantwort zu tun haben, spricht Marshall generell von einer “TH1 Entzündung” (TH1-Immflamation). Eine TH2 Immunantwort wäre ein Hinweis auf extrazelulläre Erreger. Mittlerweile hat man auch eine weitere Immunantwort entdeckt, die Th17 (Posting dazu ist in Vorbereitung). T-Zellen werden in Thymus erzeugt (daher das “T” im Namen) und sind zuerst “naiv”, d.h. ohne Differenzierung. Erst der Kontakt mit dem Erreger bestimmt, welche Immunantwort gegeben wird, und zwar in welche Richtung die T-Zellen differenziert werden. Aus “naiven” T-Zellen werden dann TH1/2 oder TH-17 Zellen). Das “Zytokin Profil” zeigt, welche Immunntwort vorliegt (z.b. Interferon Gamma, TNF-Alfa und IL2 für TH1). Siehe dieses Anschauliches Bild zur Vertiefung (Englisch)

Die Blockierung des Vitamin D Rezeptor VDR als Teil einer Verteidiungsstrategie des intrazelullären Bakteriums

Da durch die Bakterien der Vitamin D Rezeptor VDR teilweise “blockiert” ist (durch Capnine, siehe Posting), laufen im Körper auch andere Prozesse nicht richtig, da bestimmte Enzyme und Proteine für die der VDR verantwortlich ist nicht, bzw teilweise nicht gebildet werden können. Der VDR Rezeptor wird natürlich nicht einfach “abgeschaltet” (das hätte fatale Konsequenzen) sondern im Laufe der Jahren verliert immer mehr an Funktionsfähigkeit, je nach Schwere der Erkrankung. Das ist ein schrittweise Prozess was Jahre dauern kann, daher entwickelt sich die Krankheit auch schleichend. Wir erinnern uns aus dem VDR Posting, dass der menschliche Vitamin D Rezeptor VDR eine zentrale Rolle für die Gesundheit darstellt, da es für die Transkription von mehr als 1000 Genen verantwortlich ist. Es ist im Kern des angeborenen Immunsystems (vermutlich der Kern selbst).

Die durch Bakterien verursachter teilweise Blockierung des VDR hat weitreichende Folgen, die auch nicht vollständig bekannt sind. Ein Prozess funktioniert mit an sicherheitsgrenzender Wahrscheinlichkeit, nämlich die Fähigkeit des angeborenen Immunsystem Pathogenen zu vernichten.

Die Bakterien sitzen also genau in jenen Zellen die für Ihre Vernichtung zuständig wären. Sie werden nicht vernichtet, daher sind keine Antikörper in Blut vorhanden (Marshall beobachtete in Sarkoidose Patienten, dass sie um so weniger Antikörper zeigten je fortgeschrittene die Krankheit war).

Der infizierter Makrophage produziert wie hier bereits beschrieben, wiederum Interferon Gamma, was aber in Blut auch kaum nachweisbar ist. Da Interferon Gamma die Produktion von 1,25D durch 1-alpha Hydroxylase beschleunigt, sind die erhöhten 1,25D Werte ein Hinweis auf die erhöhte Interferon Produktion. Hier sollte man allerdings differenzieren, im Falle von erhöhten PTH Werte als Folge eines sekundären Hyperthyroidismus könnte PTH die 1-alpha Hydroxylase in den Nieren ebenfalls ankurbeln.

Die von Marshall beschriebene Mehrproduktion an 1,25D erfolgt jedoch paracrinal in den macrophagen oder in infizierten Gewebe selbst. In Körper können mehr als 20 unterschiedliche Gewebearten selbst 1,25D aus 25D produzieren. In der Regel sind solche Gewebearten in potentiellen Kontakt mit Pathogenen (Haut, Endometrium, Lunge, etc)

Mittlerweile (Juni 2009) ist die Forschung weiter.  Die Interaktion Bakterium-VDR wurde inzwischen experimentell nachgewiesen, und zwar bei einem bekannten Intrazellulären Bakterium, die Borrelia Burgdörfi.   Unter den Einfluss von lebenden Bakterien wird die Gene-Expression des VDR um einen Faktor 50 (!) reduziert, zwar nicht durch liganden wie beim Capnine, aber durch andere noch nicht ganz verstandene Mechanismen.  Der VDR war übrigens nur einer von vielen Genen, deren Funktionsfähigkeit von den Bakterien gestört wird.  Die Borreliose ist natürlich keine Autoimmunerkrankung, aber sie wird durch Erreger verursacht die ebenfalls in der L-Form vorkommen und intrazellulär agieren, daher ist sie ein gutes Versuchskaninchen.

Die durch Baktieren modifizierten Gen-Expression macht es auch verständlich, warum man oft bei Autoimmunerkrankungen von einer “genetischen Veranlagung” ausgegangen ist.  Es sind Genen in Spiel, aber nicht als “Veranlagung”, sondern als gestörte Funktionsfähigkeit aufgrund von Bakterien.

Die paracrine Produktion von Vitamin D in ihrer 1,25D Form ist eine natürliche Reaktion des Körpers auf den Angriff von  Pathogenen

Eine neue Studie von Liu et al (2006) beschäftigt sich mit der extra-renale Produktion von 1,25D direkt in den Makrophagen. Der amerikanische Forscher zeigte sehr interessante Aspekten der zusätzliche Produktion von 1,25D, nämlich das dieser Prozess von den TLR (Toll-Like Rezeptoren) gestartet wird unter Einfluss von 1,25D. Gleichzeitig wird Calcethcidin erzeugt (körpereigenes Antibiotikum). Original Liu:

“By demonstrating that TLR stimulation of human macrophages induces (i) the enzyme that catalyzes conversion of 25(OH)D₃ to active 1,25(OH)₂D₃; (ii) the expression of the vitamin D receptor (VDR); and, (iii) relevant downstream targets of VDR (including cathelicidin), the present results provide an explanation for the action of vitamin D as a key link between TLR activation and antibacterial responses in innate immunity”

Die TLR Rezeptoren bilden eine Rezeptorfamilie die zur angeborenen Immunsystem gehört und auf bestimmte Erreger spezialisiert sind. Ohne Erreger ist kaum verständlich, warum die TLR Rezeptoren die Immunreaktion starten. Es gibt einige Vermutungen, dass Körpereigene Substanzen dies ebenfalls bewirken, bewiesen ist das jedoch nicht.

In der Literatur wird oft die erhöhte Produktion von 1,25D in den Makrophagen in Kontext von Tuberkulose oder auch in der Sarkoidose erwähnt, es ist jedoch bei anderen Autoimmun-Erkrankungen bekannt (z.B. Morbus Crohn) das sie ebenfalls hohe 1,25D Werte in Blut aufweisen. Das Muster wiederholt sich (wobei es leider noch keine gesicherten statistischen Daten, die eine hohe Anzahl von Autoimmunerkrankungen umfassen)

Disregulierten Vitamin D Stoffwechsel als Folge einer chronischen Entzündung

Autoimmun Patienten haben also laut Marshall  einen gestörten Vitamin D Stoffwechsel. Typisches Zeichen ist die erhöhte Konzentration von 1,25D im Blut (was jedoch in den seltensten Fällen gemessen wird, deswegen ist es wahrscheinlich wenigen aufgefallen) sowie eine erniedrigte Konzentration von 25D. Letzteres hat man bereits sehr wohl in vielen medizinschen Studien gemessen und dies wird bereits mit einer Vielzahl von Krankheiten assoziert (von Krebs bis Arteriosklerosis, siehe zum Beispiel diese Studie) Man weiss, dass niedrigere 25D Werte schädlich sind, allerdings wird das fälschlicherweise für einen “Vitamin D” Mangel gehalten, der durch Einnahme von Vitamin D angeblich gelöst wird.

Solange es genügend 1,25D in Blut gibt, kann es laut Marshall Model kein Vitamin D Mangel geben, denn nur 1,25D,  die aktive Form von Vitamin D reguliert das Immunsystem . Darüberhinaus würde hier die weitere Zufuhr von Vitamin D zwar Immunsupprimierend (also ähnlich wie Kortison, von Marshall durch molekulardynamische Simulationen gezeigt) wirken, was u.U. eine gewisse Linderung bringt, langfristig jedoch die Krankheit nur noch schlimmer macht: Je mehr 25D vorhanden ist um so mehr wird 1,25D durch die Makrophagen (sowie durch die Keratozyten Zellen der Haut) erzeugt. Die TH1 Entzündung wird also schlimmer, da man sozusagen “Benzin ins Feuer giesst”.

Dieser Prozess setzt sich jedoch nicht unbegrenzt fort. Wenn Patienten sehr grosse Mengen an Vitamin D zu sich nehmen, wird irgendwann ein Punkt erreicht, wo der umgekehrte Prozess erfolgt. Die 1,25D Werte fangen an zu fallen.

Der Grund dafür ist der gleiche wie der Immunosupprimerenden Effekt von Vitamin D in ihre 25D Form. Ab hohe Konzentrationen fängt sie an den VDR zu deaktivieren und damit wird allmählich die 1-alpha Hydroxylase in den Makrophagen reduziert, also weniger 25D in 1,25D umgewandelt. Das hört sich zwar positiv an, eine Blockierung des VDR´s hat jedoch andere negative Folgen, da genauso andere Prozessen deaktiviert werden.

Vitamin D Mangel oder disregulierten Vitamin D Stoffwechsel?

Bei Patienten mit einem disregulierten Vitamin D Stoffwechsel (etwa als Folge der TH1-Entzündung) passiert was höchst paradoxes.  Zum einen wird ein Vitamin D Mangel festgestellt (niedrige 25D Werte in Blut) daraus schliesst man,  dass möglicherweise “zu wenig” 1,25D produziert werden könnte (obwohl man das Metabolit ja messen kann und offensichtlich ist, dass es nicht “zu wenig” ist)  Dann werden in der Regel grosse Mengen Vitamin D verschrieben, was aufgrund des disregulierten Vitamin D Stoffwechsel zu noch höheren, krankhaften 1,25D Werte in Blut führen. Möglicherweise versucht der Körper selbst den Pegel an 25D niedrig zu erhalten (In dem es selbst weniger 25D in der Leber aus externen Vitamin D produziert) in der vergeblichen Hoffnung indirekt damit weniger 1,25D zu produzieren.  Was wiederum dem Patient oder Arzt zu der Schlussfolgerung führt, Vitamin D “wirke” ja nicht genug, da sich die 25D Werte nicht so ändern wie gewünscht.   Zusätzliches externes Vitamin D führt wiederum dazu, dass noch mehr 1,25D in den entzündeten Gewebe produziert wird und der Teufelkreis setzt sich fort.

Vitamin D und Osteoporose in Lichte des Marshall Modells

Übermässiges Vitamin D3 in ihrer 1,25D Form begünstigt die Bildung von Osteoklasten aus den Stammzellen des Knochenmarktes, was das Gleichgewicht von Osteoblasten (Knochenbildner) und Osteoklasten (Knochenresorbtion) zulasten der Osteoblasten verschieben kann. http://de.wikipedia.org/wiki/Osteoklast

Mir ist ein Beispiel aus einem Deutschen Patienten Forum bekannt, wo einer Patientin (Hashimoto) mit “grenzwertig” normalen 1,25D (51 ng/l) die  tägliche Einnahme von 3000 I.E. Vitamin D empfohlen wurde um ihren “Vitamin D Mangel” zu behandeln. Als Folge davon stiegen ihre 1,25 D Werte in Blut auf 101 ng/l also jenseits des von Labor empfohlenen Maximum und damit in ein Bereich, was höchst bedenklich ist.  Die Forumsteilnehmerin wunderte sich selbst, dass “ihre Zähne immer durchsichtiger wurden”.

Es ist ein grosser Unterschied ob Menschen mit normalen Vitamin D Stoffwechsel grosse Mengen an Vitamin D aufnehmen als Menschen mit einem disregulierten Vitamin D Stoffwechsel, möglicherweise als Folge der Krankheit selbst. Leider differenziert die öffentliche Meinung hier kaum, so dass grundsätzlich kräftig Vitamin D empfohlen wird, unabhängig davon, wie das Krankheitsbild des Patienten aussieht. Die Folgen können in der Tat bedenklich werden.

Schiesst man also “über das Ziel hinaus”, erhält man möglicherweise das Gegenteil dessen, was man erreichen wollte, nämlich stabilere Knochen. Darüber

Die Immunosupprimierende Wirkung von Vitamin D (25D) nach Marshall

Der “immunosupprimierender” Effekt von 25D kommt aus den Marshallschen Studien. Er hatte durch moleklulardynamische Simulationen gezeigt, dass 25D ab einer Konzentration von 20 ng/ml als Antagonist zum VDR Rezeptor wirkt. D.h. es konkurriert mit dem aktiven Vitamin D 1,25D (Agonist). Ab einem Wert von 20 ng/ml blockiert das angeborene Immunsystem . Siehe zur Vertiefung Originalposting.

Der Immunosuppresive Effekt lässt sich auch sehr anschaulich erklären. Die 25D und 1,25D Form von Vitamin D sind chemisch sehr ähnlich. In Prinzip, sie sind fast identisch mit Ausnahme einer OH Gruppe (25D hat zwei und 1,25D drei davon (daher der Name Calcidiol und Calcitriol. Um den Vitamin D Rezeptor VDR zu aktivieren ist allerdings die dritte OH Gruppe unerlässlich. Ohne dieses chemisches Element wird der Rezeptor nicht aktiviert. Also kann 25D in hohen Konzentrationen genau so am Rezeptor “andocken” wie 1,25D, jedoch ohne Wirkung. Vielmehr hält das “gute” 1,25D fern von ihm, was immunosupprimierend wirkt.

Vergleich der zwei Vitamin D Metaboliten, 25D und 1,25D. Man beachte, dass nur 1,25D die dritte Hydroxylgruppe (OH) besitzt, die unerlässig ist um den Vitamin D Rezeptor VDR zu aktivieren

Nach dem Marshall Modell wird also bei hohen Vitamin D Einnahme der Rezeptor noch stärker blockiert, damit werden weniger Pathogenen getötet und es kommt zu einer Linderung der Symptome.

Aber warum sollte eine hohe Dosis von 1,25D schädlich sein ? War es nicht so, dass den VDR aktiviert und sich damit positiv auf das angeborene Immunsystem wirkt ? Es ist alles eine Frage der Konzentration. Viel zu hohe Dosis von 1,25D fangen an andere Rezeptoren zu aktivieren (Glucocorticoid GCR , Alpha- und Beta Thyroid Rezeptoren) die sich wiederum negativ auswirken. Siehe z.B. Diese Studie. Darüberhinaus wirkt es Immunosupprimierend, wie diese diese Studie aus Braunschweig, Deutsches Forschungszentrum für Biotechnologie, zeigt.

Es ist im Rahmen des Modells auch verständlich, dass je mehr Makrophagen infiziert sind, um so mehr 1,25D wird man messen (wenn auch eine direkte proportionalität nicht zu erwarten ist).

Es gibt wenige statistischen Daten über die “normalen” Werte von 1,25D im Blut. Eine der Wenigen ist eine Dänische Studie von 1999 (Brot C, Jorgensen NR, Sorensen OH: The influence of smoking on vitamin D status and calcium metabolism. Eur J Clin Nutr Dec 1999, 53(12): 920-6 PMID: 10602348), diese zeigte einen Mittelwert von von 1,25D von 29 pg/ml)

Da 1,25 D auch ein Basishormon für eine Vielzahl von anderen Hormonen (wie z.B. das PTH Hormon, was den Calciumhaushalt reguliert hier ist der VDR ebenfalls massgeblich beteiligt. Bei hohen 1,25D Werte dürften die PTH Parathormon niedrieger sein), sind auch andere Folgeprozesse gestört. Daher kommen übrigens auch die erhöhte Calcium Werte bei Sarkoidose Patienten, was wiederum Osteoporose, Nierensteine und andere Leiden mit sich zieht. Siehe diese Studie

Die Gegenwart von noch mehr Vitamin D in ihrer 25D Form bildet nur noch den Rohstoff für weitere 1,25D Produktion, mehr als der Körper verkraften kann. Es gibt übrigens Enzyme in Körper die die Konzentration von 1,25D im Blut regulieren, die Produktion dieses Enzyms (CYP3A4 sowie CYP27B1) ist jedoch durch die “Blockierung” des VDR Rezeptor durch Bakterien (mittlels Capnine) jedoch gestört. Daher gerät die Produktion von aktivem Vitamin D (1,25D) “ausser Kontrolle”. Der Körper versucht wiederum die hohen 1,25D Werte auszugleichen, indem es immer weniger 25D produziert. Bei gesunden Menschen wird damit auch ein Gleichgewicht erstellt, bei einem kranken Organismus führt dies jedoch zu immer niedrigeren 25D Werte. Das ist was die Ärzte dann (fälschlicherweise) als “Vitamin D” Mangel diagnostizieren. Als Folge davon bekommen die Patienten immer mehr Vitamin D verschrieben um die niedrigen 25D Werte zu vermeiden.

Ab einer Konzentration von 20 ng/ml wirkt jedoch 25D wie schon beschrieben immunosupprimierend, d.h. es konkurrieren jetzt gleich drei Substanzen um den VDR:

a) 1,25D, sozusagen die “richtige” Form von Vitamin D die aktivierend auf den VDR wirkt

b) von Bakterien verursachten Capnine (schädlich)

c) 25D, was zwar eine gewisse Affinität zum VDR hat, kann jedoch es nicht aktivieren

Je mehr externe Vitamin D zugefügt wird, umso mehr ist dann der VDR gerade durch das überschüssige 25D blockiert, was als Folge hat das erst recht keine Bakterien durch das angeborene Immunsystem vernichtet werden.

Eine Blutanalyse in diesem Zustand wird vermutlich auch ein gegen Null gehendes CRP (C-reaktive Protein) zeigen, was Ärzte und Patienten zu der falschen Schlussfolgerung führt, es wären gar keine Bakterien / Entzündungen vorhanden.

Im nächsten Posting über die Marshallsche Behandlungsmethode werden wir daher lesen, dass aus den hier genannten Gründen sehr wichtig ist, jede Form von externen Vitamin D zu vermeiden. Dies gilt jedoch nicht generell, sondern für ein bestimmtes Krankheitsbild, nämlich der hier bereits beschriebenen  ”TH1 Entzündung”, die laut Marshall die tieferliegende Ursache der Autoimmunerkrankungen darstellt.

Wer die Diskussion um Vitamin D verfolgt hat, wird merken das Marshall genau das Gegenteil dessen behauptet was üblicherweise empfohlen wird. Das ist eine von den Gründen, warum das Marshall Modell in bestimmten Kreisen nicht auf Zustimmung stösst, gerade in USA, wo sämtliche Milch mit Vitamin D “angereichert” wird. Hier muss man jedoch differenzieren, Marshall empfiehlt die Vitamin D Abstinenz für Patienten die seine Behandlungsmethode folgen. Gesunde Menschen können auch Vitamin D problemlos vertragen. Hier liegt ein weitverbreitetes Missverständnis des Marshall Protokolls.

Das Neue am Marshall Modell ist die Feststellung, dass niedrige 25D Werte nicht die Ursache einer Krankheit sind, sondern deren Folge.

Also kann man durch zusätzlichen Bluttests von Calicitriol (1,25D) und Calcidiol (25D) einen “Marker”, also eine “Messlatte” für die Schwere der Krankheit gewinnen. Da das Marshall Model in Deutschland so gut wie unbekannt ist, wird das nicht durchgeführt. Schade eigentlich, den ein einfacher Bluttest ist an sich harmlos und könnte nähere Einblicke in die Schwere der TH1- Entzündung erlauben. Vielmehr ist es so, dass bei Ermittlung der 25D/1,25D Werte bei Autoimmun Patienten meistens der niedrige 25D auffällt, was in der Regel als “Vitamin D” Mangel missinterpretiert wird. Die hohen 1,25D Werte regen zwar ein gewisses Interesse (weil sie in der Regel ausserhalb des Maximums liegen) werden aber nicht mit einer bestimmten Erkankung in Verbindung gebracht (Ausnahme: sekundären Hyperthyroidismus)

Anderseits ist dies auch verständlich, denn die hier genannten Informationen wurden erst in den letzen 8 Jahren gewonnen, sie sind also in praktisch keinem Lehrbuch zu finden.

Je höher der 1,25 D Wert ist, umso mehr Schaden richtet die Krankheit an. Das Merck Manual gibt einen Maximum Wert von 45 pg/ml für die 1,25D Konzentration in Blut, was nach Ansicht von Marshall auch völlig korrekt ist.

Deutsche Labore geben hingegen ein Maximum für die Konzentration von 1,25 D in Blut von bis zu 80 pg/ml, also ein Bereich was nach dem Marshallschen Model höchst pathologisch ist (interessanterweise ist das “Maximum” für den 1,25D Wert von Labor zu Labor verschieden, einige geben 45 pg/ml, andere 60 und andere bis 80 pg/ml). Zur Vertiefung über die Benutzung von den der Konzentration von 1,25D / 25D in Serum als “marker” für die Kranheit, siehe den Vortrag von Greg Blaney im 6th International Congress on Autoimmunity, Porto, Portugal, Sept 10-14, 2008

Der gestörte Vitamin D Stoffwechsel von Autoimmunpatienten hat noch weitere Folgen. Sie entwickeln nach Meinung von Marshall auch Symtome der Hypervitaminosis D bei viel niedrigeren Dosis von Vitamin D als bei gesunden Menschen. Das erklärt auch die Lichtempfindlichkeit mancher Patienten. Siehe auch Symptome der Hypervitaminosis (auf Englisch) in der Marshalprotocol Website

Dies lässt sich einfach mit der vermehrten Produktion von 1,25D in den Makrophagen erklären. Bei einem gesunden Menschen, der nur 1,25D in den Nieren produziert, braucht man Unmengen an Vitamin D um eine Hypervitaminosis D zu erzeugen. Ein kranker Organismus hingegen produziert schon alleine aufgrund der Krankheit viel mehr 1,25D. Also je mehr 25D vorhanden ist, um so mehr 1,25 D wird in den Makrophagen (und auch in der Haut) erzeugt, was wiederum die Krankheit verschlimmert.

Die erhöhte Produktion von 1,25D in den Makrophagen war übrigens bereits von anderen Forschern bemerkt worden, siehe zum Beispiel diese Studie. Trotzdem gehen die wenigsten Ärzte darauf ein. Wahrscheinlich, weil die Forschnung von 1,25 D recht neu ist, nachdem man sich (fälschlicherweise) jahrzentenlang auf die Messung von 25D fokussiert hat.

Siehe z.B. diesen Beitrag von Dr. med. habil. Volker Nehls, Zitat: “Aktivierte Makrophagen bei der Sarkoidose exprimieren das Enzym 1-alpha-Hydroxylase, das die Vorstufe 25-OH-Vitamin D3 zu der eigentlich aktiven Wirkform 1,25-Dihydroxy-Vitamin D3 (Calcitriol) umwandelt. Hierdurch kommt es bei einigen Sarkoidose-Patienten zu einer Hyperkalzämie, Hyperkalziurie und Nephrokalzinose. Die erhöhte Calcitriol-Synthese durch Sarkoidose-Makrophagen wird als Versuch des Organismus aufgefasst, die T-Zell-Aktivität bei Entzündungen einzudämmen” .

Marshall kommt hier zu anderen Schlussfolgerungen, nämlich das die zusätzliche 1,25D Produktion krankhaft ist, und zwar weil sie ausser Kontrolle gerät.   Bei einem gesunden Mensch wird zwar kurzfristig 1,25D von Makrophagen erzeugt als Teil des körpereigenes Abwehrmechanismus (siehe detailliertes Posting dazu). Bei Autoimmun Patienten hingegen wird ununterbrochen 1,25D im infizierten Gewebe erzeugt.

Erstaunlicherweise hat die Wissenschaft bisher sich nur marginal mit diesem Thema beschäftigt. z.B. wurden die 1,25D anormalen Blutwerte von anderen Autoimmun-Krankheiten wie Hashimoto noch nie untersucht.

Vertiefung: die Original Marshall Protocol Study Site

Infiziertes Monozyt. Die schwarze Pfeile zeigen die Infektion des Monozyts mit L-Form Bakterien. Aus Wirostko et al, 1989 Columbia University TEM. Folie aus Transkript von Marhsall in der Metagenomics 2007

Es ist für mich ohne Zweifel, dass Marshall hier ein denkwürdiges Modell der Autoimmunerkrankungen aufgestellt hat, was eine Vielzahl von Beobachtungen sehr gut erklärt. Darüberhinaus basiert das Modell lauf einem solidesn Molekular Modell des Vitamin D Stoffwechsel. Einige Aspekte waren schon bekannt, andere hingegen sind völlig neu.

Das Modell lässt sich jedoch nicht so einfach prüfen, denn die L-Form Bakterien lassen sich kaum “in Vitro” isolieren und züchten. Daher lässt sich das Modell nicht direkt nachweisen, sondern nur indirekt durch Übereinstimmung seinen Vorhersagen mit experimentellen Ergebnissen.

Das Modell wird in fachspezifischen Tagungen über Autoimmun Erkrankungen regelmässig vorgestellt. Aufzeichnungen von diesen Vorträgen lassen sich auch im Web finden. Auf Deutsch gibt es kaum Literatur über das Marshallsche Modell. Das ist übrigens ein Grund, weshalb ich diese Seite ins Leben gerufen habe. Eine von den wenigen Informationen auf Deutsch ist von Wolfang Maes (siehe letztes Posting in Borreliose Forum, steht als PDF Beilage) verfügbar. Es gibt Hinweise, dass varianten Erreger der Borreliose Borrelia burgdorferi ebenfalls intrazellulär wirkt und zwar in der L-Form. Siehe diese Studie . Vergleiche diese Anmerkungen über die “L-Form” des Borreliosen Erregers .

Diese Erkenntnisse finden nur extrem langsam Akzeptanz in den zuständigen medizinischen Kreise (siehe Posting “Die Kontroverse um Marshall“), Das ist leider in der Medizin nicht neu, auch der Nobelpreisträger von 2005, Barry Marshall hatte extrem gegen Skeptiker gekämpft. Als vor Jahren behauptet wurde, Magengeschwüre hätten eine bakterielle Ursache, stiess er auf ähnliche Skeptiker. Heute ist erwiesen, dass Helicobacteri Pylori der Erreger war. Der genannte Erreger kommt ebenfalls in seiner L-Form vor.

Es gibt in der Tat viele Parallelen zwischen den beiden Marshalls (Barry und Trevor Marshall). Beide zeigten, dass Bakterien eine viel grössere Rolle in der Entwicklung von Krankheiten spielen, beide wurden anfänglich nicht ernst genommen. Barry Marshall musste sogar selbst Bakterien schlucken um seine Theorie zu beweisen. Aber er bekam schliesslich den Nobelpreis.

Daher ist es nicht verwunderlich, dass das Marshall Modell für Autoimmun Erkrankungen sich extrem langsam durchsetzt, wenn überhaupt. Schade eigentlich.

Bild eines infizierten Monozytes (Bildmitte), aus dem Video von Trevor Marshall in der Gene 2008

Im Posting über den VDR Rezeptor (Vitamin D Rezeptor) hatte ich folgendes Gedankenexperiment vorgestellt. Angenommen es gäbe eine körperfremde Substanz, die ebenfalls durch ihre chemischen und geometrischen Eigenschaften genau an den menschlichen VDR Rezeptor “andocken” kann und seine Wirkung zum Schaden des Organismuns sabotieren könnte, und zwar als Teil der Verteidigungsstrategie des Bakteriums.

Das Gedankenexperiment sowie etwas Spekulation ergab, dass es durchaus denkbar wäre, dass ein Bakterium evolutionstechnisch solche Fähigkeiten durch Mutation und Selektion hätte entwickeln können.

Jetzt gehen wir an die Sache etwas genauer vor. Man kennt einige Bakteriengenome, d.h. die exakte genetische Folge eines Bakteriums.  Also man weiss, welche Gene ein Bakterium genau aufweist. Damit ist im Prinzip auch bekannt, welche Biochemischen Substanzen theoretisch dieser Eindringling durchden Transkription “erstellen” kann.

Es wäre durchaus denkbar mit der Information aus dem Genom (oder genau gesagt, aus einem Abschnitt davon) ein Computer zu füttern, und  dieses Molekül im Rechner nachzubilden. Dasselbe kann man mit einem Computermodell des menschlichen VDR Rezeptor machen. Dann lässt man beide Biomolekülen aufeinander los und sieht ob sich ein “andocken” simulieren lässt.

Trevor Marshall war genau auf der Suche nach so einer Substanz.  Er  fand eine wissenschaftliche Veröffentlichung aus Irland. Dort war es Forschern gelungen aus einer inifzierten menchlichen Hüfte ein Bakterium zu isolieren und genetisch zu identifizierenaus.

Marshall befasste sich mit diesem Bakterium etwas genauer und fand heraus, dass diese Bakterien eine Biochemische Substanz namens capnine herstellen.

Mit Hilfe von Molekulardynamische Simulationssoftware gelang es Marshall zu zeigen, dass capnine die Eigenschaft hatte ,die wir in unserem “Gedankenexperiment” beschrieben haben. Nämlich an den menschlichen Vitamin D Rezeptor (VDR) anzudocken und die Bildung von Bakteriziden zu vermeiden. Das körpereigene Bakterizid heisst LL-37, die Wirkung ist sehr schön hier erklärt)

Wenn die Bildung von Bakteriziden innerhalb der Zelle gestört ist, dann kann nicht nur dieses Bakterium überleben, sondern können auch andere  Bakterienarten innerhalb der Zelle ihr Unwesen treiben.

Vertiefung im Originalposting (in Englischer Sprache) von Trevor Marshall, wo auch ein Video zeigt, wie genau capnine an den VDR andockt. Veröffentlicht in Marshall TG: Bacterial Capnine Blocks Transcription of Human Antimicrobial Peptides. Metagenomics 2007. doi 10.1038/npre.2007.164.1

Im Transkript des Marshalls Vortrags in der Metagenomics 2007 ist einer sehr guter Zusammenfassung.

Computersimulation von menschlichen Vitamin D Rezeptor VDR mit Capnine Molekül