Im Kern des angeborenen Immunsystems: der Vitamin D Rezeptor (VDR)

Ich hatte bereits geschrieben, dass das Vitamin D  sehr eng mit dem Immunsystem gekoppelt ist. In den folgenden Abschnitten soll hier näher eingegangen werden.

Dazu gehe ich zunächst ein Schritt zurück um einen kurzen Blick auf  die Transkription und Funktion  der  Gene zu werfen. Bekanntlich stehen in unseren Genen sämtliche Information über den Körper: Aussehen, Anfälligkeit für bestimmte Krankheiten, wie man genau ein Apfel verdaut und vieles mehr.

Insbesondere stehen darin genaue Informationen, welche Biochemischen Substanzen wie gebildet werden. Eine Zelle ist eine kleine “Biochemische Fabrik” die in der Lage ist basierend auf genetische Informationen, eine Vielzahl von Biochemischen Substanzen zu bilden. Z.B. solche, die uns vor Bakterien und anderen Eindringlingen schützen.

Von der reinen Information in den Genen zur  “fertigen Substanz” ist es jeodch ein langer Weg. Die Aufgabe besteht darin aus einer bestimmten Anordnung von Genen, eine real existierende Substanz (z.B. Proteine) zu bilden.  Dieser Prozess ist unter dem Namen Gentranskription bekannt .

Damit dieser Prozess ausgelöst wird, bedarf es weiterer Substanzen, bekannt as Nukleare Rezeptoren (siehe Wikipedia, englischer Artikel). Diese Rezeptoren reagieren wiederum auf bestimmte Hormone und andere komplexe Moleküle.  Die sind der eigentliche “Schalter” der die Produktion von Chemischen Substanzen der Zelle in Gang setzt. Der Umkehrprozess ist möglich, bestimmte Substanzen können wiederum diesen Prozess blockieren. Wenn eine Substanz einen bestimmten Rezeptor “aktiviert”, redet man von einem Agonist , wird der Rezeptor hingegen blockiert, spricht man von einem “Antagonist”. Siehe das Vitamin D Mangel Posting, da wird das etwas ausführlicher erklärt.

In der Literatur liest man salopp über “Gene aktivieren/deaktivieren” (oder “exprimieren”) und meint eigentlich, dass die Produktion der entsprechenden Substanz aus dieser bestimmten Gen Sequenz aktiviert oder deaktiviert wird. Es gibt eine schöne Animation wie Transkription funktioniert, sogar auf Deutsch und zwar hier.

Also zusammenfassend:

  1. Der Bauplan über den Bau von Biochemischen Substanzen (z.B. Proteine) ist in den Genen gespeichert
  2. Nukleare Rezeptoren agieren als Vermittler und setzen die Transkription in Gang, aber nur wenn bestimmte Substanzen (Fachbegriff: “Liganden”, z.B. Hormone) vorhanden sind die an diesen Rezeptor “andocken”

Die Nuklearen Rezeptoren haben diesen Namen, weil sie im Kern der Zelle sitzen (Nucleus, Lat. “Kern”)

Ob einer Substanz an solche Rezeptoren “andocken” kann oder nicht, ist eine Frage der molekularen Atomphysik. Hier spielt Geometrie sowie die Ladungsverteilung im Molekül eine grosse Rolle. Moleküle sind zwar als ganzes Neutral (d.h. genau so viele positive wie negative Ladungen), Lokal können sie jedoch eher negativ oder positiv sein. Man kann sie sich wie kleine “Magnete” vorstellen, die anbestimmten Stellen, wie bunte Legosteine, sehr gut andocken.

So funktionieren übrigens eine Vielzahl (oder alle?) Medikamente. Sie binden bestimmten Rezeptoren und aktivieren oder deaktivieren damit bestimmte Körperfunktionen (wie Schmerz, Entzündungen, etc)

Nun zurück zum Vitamin D. In den letzten Jahren hat sich herausgestellt, dass ein bestimmter Nuklearer Rezeptor eine Schlüsselrolle in der Wirkung des Immunsystems spielt: der Vitamin D Rezeptor (VDR).

Und das passende Hormon dazu ist die Vitamin D in seiner 1,25 D Form (oder 25D wie man später lesen wird). Siehe Posting über Vitamin D in diesem Blog.

Also funktioniert die Transkription von einer Vielzahl (mehr als 1000) Gene nur wenn 1,25 D (Vitamin D in ihre aktiven Form) vorhanden ist. Der Umkehrschluss gilt genau so: Sollte dieser Rezeptor aus irgendwelchen Gründen (später lesen wir wie) “blockiert” sein, dann funktioniert das Immunsystem nicht richtig, Gene werden nicht “transkribiert” und dies mit extrem unerwünschten Folgen (bis hin zu Krebs und andere üble Krankheiten)

An dieser Stelle könnte man fragen, wenn die aktive Form von Vitamin D (1,25D) so wichtig ist, denn nur sie beeinflusst das Immunsystems, warum misst man sonst in den Labors “nur” die 25D Form ? Warum spricht man von einer “Vitamin D Mangel” wenn man die aktive Form in der Regel nicht mal gemessen hat ? Fragen Sie ruhig ihren Arzt oder Apotheker (;-)  Spass bei Seite, Vitamin D Experten konzentrieren sich lieber auf 25D da deren Wert stabiler ist und ein guter Hinweis darstellt auf die Versorgung mit Vitamin D. Wir dürfen jedoch nicht vergessen, dass 25D kaum biologisch aktiv ist, sondern 1,25D. Das sorgt weiterhin für Verwirrung und Verwechselungen.

Angeborenes und Adaptives Immunsystem: ein starkes Team

Der vollständigkeitshalber sei hier angemerkt, dass in diesem Posting vom angeborenen Immunsystem die Rede ist. Wir sind in der glücklichen Lage gleich zwei Arten von  Immunsystemen zu haben, das angeborene und das adaptive.

Das angeborene Immunsystem ist die “erste Verteidungslinie” und wie der Name sagt, ist es bereits bei der Geburt funktionsfähig. Das adaptive hingegen ist ein lernfähiges System was sehr genau auf bestimmte Erreger reagiert. Damit wir gesund bleiben, müssen beide gut funktionieren.  Die bekannten “Antikörper” werden z.B. von adaptiven Immunsystem erzeugt, aufgrund von Signalen (Zytokinen die sie aus den angeborenen System bekommen. Das Adaptive Immunsystem kann sehr gezielt auf bekannte Erreger reagieren, das angeborene hingegen reagiert auf eine Reihe von Substanzen, die ihm “unbekannt” vorkommen. Diese Fremdsubstanzen werden “getastet” mit hochspezialisierten Rezeptoren, sogenannten “Toll-like” Rezeptoren. Jeder “Toll-like” Rezeptor ist auf eine bestimmte körperfremde Substanz spezialisiert und reagiert sofort, wenn es in Kontakt mit der genannte Substanz kommt. Siehe Posting “die Rolle der Toll-like Rezeptoren in Autoimmun-Erkrankungen” zur Vertiefung.

Das angeborene Immunsystem ist sofort bereit und reagiert innerhalb von Sekunden, das adaptive hingegen braucht etwas länger, deswegen bekommen wir Fieber nicht sofort nach der Infektion sondern etwas später.

Es gibt eine gute Dissertation aus Schweden über  angeborene und adaptive Immunität, von Maria  Tollin.

Ein Gedankenexperiment

In den vorangegangen Abschnitten hatten wir gelesen, wir Gentranskription funktioniert. Dabei hatten wir gesehen, dass dieser Prozess von bestimmten Substanzen gestoppt oder gestartet wird die durch ihre chemische und geometrische Anordnung genau an den nuklearen Rezeptor “andocken”. Beispielhaft 1,25D und den Vitamin D Rezeptor VDR.

Ich rede hier von “Substanzen”, denn es muss es sich nicht notwendigerweise um eine Einzige handeln. Wenn es weitere Substanzen gibt, die ähnliche chemische und geometrische Eigenschaften haben, so dass ein “Docken” an Rezeptoren möglich ist, dann ist es denkbar das der Prozess der Gentranskription des VDR´s möglicherweise “fremdbestimmt” werden könnte, d.h. durch Substanzen, die nicht von Körper  selbst stammen.

Auf molekulare Ebene kann die Biochemische Verbindung ja nicht wissen, ob ein “dockendes” Molekül körpereigen oder körperfremd ist (wohlgemerkt, wir reden hier über Atome/Moleküle, nicht über Zellen/Gewebe)

Diese “Substanzen” von denen hier die Rede ist sind hochkomplexe biochemische Verbindungen. Es ist nicht trivial sie herzustellen.  Woher könnten sie stammen ?  Umweltgifte und andere ähnliche chemischen Verbindungen sind zwar schädlich, aber ihr Schaden entsteht nicht dadurch das sie perfekt an einen Nuklearen Rezeptor andocken. Ihre schädliche Wirkung ruht auf andere Prinzipien.

Von Menschen geschaffenen Verbindungen könnten hier in Frage kommen. Im Prinzip sind Medikamente ja nicht anderes. Aber Medikamente werden in der Regel so gestaltet, dass sie nutzen und nicht schaden. Später werden wir sehen, dass es in der Tat Medikamente gibt die an den VDR “andocken”.

Woher könnten solche “Substanzen” sonst stammen ? Wer sonst kann solche  hochkomplexe biochemische Verbindung erstellen ? Z.B. ein lebender Organismus.

Jede Bakterie ist selbst eine kleine “Chemische Fabrik” und kann eine Vielzahl von Substanzen erstellen, nämlich durch Gentranskription gemäss ihrer eigenen DNA. Sie kann genau jene Biochemische Substanzen herstellen die in ihrer eigenen DNA vorgesehen sind.

Aber es wäre doch ein riesiger Zufall, dass ein Bakterium genau eine Substanz erstellt, die exakt an den menschlichen VDR andockt, oder ? Was hätte das Bakterium davon ? Warum sollte es dies tun ?

Nun ja, der VDR ist u.a. auch verantwortlich, Bakterizide herzustellen (sogenannte Peptide), also genau jene Bakteriengifte die die Aufgabe haben,  Erreger zu töten.  Sollte es jemals einem Bakterium gelungen sein, Substanzen herzustellen die an den VDR andocken, dann hätte es durchaus was davon. Nämlich,  dass die Zelle sich nicht mehr gegen ihn wehren kann.  Wenn der VDR durch die falsche Substanz (von Bakterium hergestellt) “blockiert” ist,  ist das angeborene Immunsystem in seiner Funktion behindert und eine Vielzahl von weiteren Prozessen sind nun gestört, u.A. können solche Erreger nicht mehr effektiv von Körper bekämpft werden.

Hatte nicht Mr. Darwin was von Mutation und Selektion erzählt ? War das nicht genau einen von den grundlegenden Prinzipien des Lebens ?

Also wäre es vielleicht doch möglich, dass unter all den  Milliarden Mutationen innerhalb der letzen Millionen Jahren es doch einem Bakterium gelungen ist, so eine Substanz herzustellen, die den VDR stört. Nämlich weil das Bakterium einen biologischen Vorteil hätte. Also würden genau jene Bakterien überleben, die solche “Überlebensstrategien” entwickelt haben.

Was zusätzlich ein sehr guter Hinweis ist, dass Mensch und Bakterium über Jahrtausende gemeinsam exisiert haben, ansonsten wäre so eine enge Abstimmung nicht denkbar.

Alles nur Gedankenexperimenten?  Angenommen es gäbe diese Art von Bakterien, was wären die Folgen ? Der VDR ist für die Transkription von mehr als 1000 von Genen verantwortlich. Also wäre erstens das angeborene Immunsystem gestört, und zum anderen würde die Produktion von einer Vielzahl von Biochemischen Substanzen (z.B. Enzymen) ebenfalls gestört. Z.B. jene, die Krebsmetastasen vermeiden , Bakterien töten, das richtige Verhältnis von 1,25D /25 D Vitamin D steuern nund sonstige nützliche Dinge tun.  Man würde also mit Sicherheit krank werden.

Es gibt niemand der sowas prinzipiell wissenschaftlich fundiert ausschliessen kann. Also kann es theoretisch solche Bakterien geben. Ein guter Grund, sich mit diesem Thema genauer zu beschäftigen. Mehr dazu in nächsten Posting.

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