Die Rolle der Toll-Like Rezeptoren in Autoimmun-Erkrankungen

Im Jahre 2006 führte ein Forschungsteam aus California (Department of Microbiology, Immunology, and Molecular Genetics; University of California at Los Angeles) ein bemerkenswertes Experiment. Die Studie ist vielfach zitiert in der Fachwelt.  Es ging um die Antwort des angeborenen Immunsystem auf die Reizung durch ein Bakteriums. Doch bevor wir uns mit seinen interessanten Experiment beschäftigen ist es wichtig, die Unterscheidung zwischen dem angeborenen und das adaptive Immunsystem zu kennen (Englisch: “innate and adaptive immunity”)

Das angeborene Immunsystem recht “primitiv” aufgebaut (Fruchtfliegen haben das gleiche System wie wir stolze Homo Sapiens) Evolutionstechnisch ist es älter als das adaptive Immunsystem, also jenes System was lernfähig ist und Antikörper gegen bekannte Erreger entwickelt. Das angeborene Immunsystem wirkt sofort und ist die erste “Verteidigungslinie” des Organismus.

Das angeborene Immunsystem ist sofort einsatzbereit, es liefert eine Antwort innerhalb von sekunden und kann fremde Organismen durch den Einsatz von körpereigene Antibakterielle Substanzen (Calcethidin, LL-37). Das Adaptive immunsystem reagiert langsamer, innerhalb von Tagen, und hat eine spezifische Antwort auf jeden von ihm erkannten Erreger. Wenn wir von “Antikörper” des Immunsystems reden, meinen wir das adaptive immunsystem. Die angeborene Abwehr kennt keine Antikörper, sondern reagiert sofort auf eine Reihe von definierten Fremdsubstanzen.

Das angeborene Immunsystem braucht einen bestimmten Erreger nicht zu “kennen” um Alarm zu schlagen, sondern wird aktiv sobald eine fremde Substanz mit den Toll-Like Rezeptoren in Kontakt kommt.

Geschichtlich gesehen haben die “Antikörper” sowie “Auto-Antikörper” die Aufmerksamkeit der Forschung auf sich gezogen, aber es könnte sehr gut sein, dass dies nur ein Nebenkriegschauplatz ist.   Daher ist es ratsam, sich etwas genauer mit unsere “primitiven” Abwehr zu beschäftigen und insbesondere wie Vitamin D sie beeinflusst.

Das angeborene Immunsystem “sieht” die Erreger mit Hilfe der sogenannten Toll-Like Rezeptoren (Vertiefung, siehe dieser Artikel) Diese Rezeptoren sind ein Teil der sogenannten “Pattern Recognition Receptors”, also Rezeptoren die genau auf ein bestimmtes molekular-Muster (also auf bestimmte Stoffe) reagieren, und zwar auf Biochemische Substanzen die oft in Erreger vorkommen.

Z.B. TLR4 (Toll-Like-Receptor 4) reagiert auf polysacharide, eine Substanz die an der Oberfläche von Gram-negativen Erreger zu finden ist. Andere TLR´s reagieren auf andere Fremdsubstanzen, wie z.B. virales RNA. usw.  Die TLR  Rezeptoren befinden sich auf Zellen, die im Körper üblicherweise mit Erregern in Kontakt kommen, z.B. in den Makrophagen. Es gibt auch innerhalb der Zelle selbst TLR Rezeptoren, damit können intrazellulärbakterien detektiert und bekämpft werden.  Es sind also die TLR Rezeptoren genau der Ort, wo das Organismus zwischen Körpereigen und Körperfremd unterscheidet.

Nun zurück zu dem Experiment von Liu et al 2006 (full text hier und hier)

Der Amerikanische Forscher untersuchte wie genau das angeborene Immunsystem auf Reizung eines Bakteriums reagiert. Dazu benutzte er  ein Erreger (Mycobacterium tuberculosis) damit die TLR Rezeptoren angeregt werden. Was er beobachtete war folgendes:

  1. Die Aktivierung der Toll-Like Rezeptoren induzierte wiederum mittels eines Enzyms eine Produktion von 1,25D (aktives Metabolit aus Vitamin D) aus 25D (über den Gen Cyp27B1)
  2. Das  erzeugte 1,25D führte (mittels den Vitamin D Rezeptor) zur Bildung von den Körpereigenen Antibiotika Cathelcidin

Kurz zusammengefasst: Erreger werden durch die TLR Rezeptoren “entdeckt”, das Makrophage wird aktiviert und fängt zusätzliches 1,25D zu produzieren (also lokal) was wiederum zur Erzeugung des Bakterizids (Cathelcidin) führt, mit dem der Erreger abgetötet wird.  Es ist interessant zu sehen, dass der Körper selbst bakterizide (also Substanzen, die Bakterien vernichten können) herstellt. Sie sind höchsteffiziente körpereigene Antiobiotika, die wir ständig bei Bedarf erzeugen können. Das System ist es sehr effektiv, solange es richtig funktioniert.

Folgen für die Vitamin D Supplementierung

Die Experimente von Liu wurden mit Blut aus Caucasischen Probanden (“weisse”) sowie mit Menschen afro-amerikanischer Herkunft durchgeführt. Bei den Caucasischen Probanden lagen die 25D Werte in Blut rund um 30 ng/ml, bei den afro-amerikanischen unter 10 ng/ml.  Die entsprechende Produktion von Cathelcidin (also das körpereigene Antibiotikum) war bei den Caucasischen Probenden zwei Mal höher.  Aus diesen experimentellen Ergebnissen folgt die These, dass die Immunantwort des angeborenen Immunsystem umso höher ist, je höher das 25D Substrat ist.  Anhänger der Vitamin D Supplementierung extrapolieren diese Ergebnisse bis in Bereiche, die nicht gemessen wurden, also ob der gemessene Effekt sich beliebig erweitern liesse.  Das geht aus dem Daten nicht hervor, Liu hat die Bereiche von 25D nur bis 30 ng/ml untersucht. Daraus kann man keinerlei Aussage treffen, ob der Effekt bei  z.B. 25D > 60 ng/ml  sich genau so verdoppelt, wie es zwischen  25D 10 und 30 ng/ getan hatte.

Darüberhinaus wurde das Experiment “in Vitro” durchgeführt, d.h. ausserhalb des menschlichen Körpers. Es ist auch eine bekannte Tatsache, dass man “in vitro” Experimente nicht beliebig auf die Vorgänge innerhalb des Organismus übertragen kann.  Weiterhin werden in Experiment gekaufte Zellen (THP-1) mit Blut aus Probanden gemischt, d.h. Blut und Zellen stammen nicht aus dem gleichen Individuum, gerade bei den Schlussfolgerungen aus den afro-amerikanischen Probanden wäre hier vorsichtig angebracht, da man offensichtlich zwei unterschiedlichen Genomen in Experiment vermischt wurden.

Das Liu Experiment ist ohne Zweifel ein sehr wichtiger Schritt in der Erforschung und Verständnis der humanen Immunantwort des angeborenen Immunsystem (“innate Immunity”), es ist auch aus aus Patientenberichte bekannt, dass Vitamin D Gabe Immunantworten verstärken kann. Es gibt offensichtlich ein Bereich, wo eine gewisse Proportionalität zwischen der Konzentration von  25D  in Blut und der  Stärke der Immunantwort gibt, sie kann jedoch nicht beliebig extrapoliert werden. Zumindest, das geht nicht aus der Messung hervor. Auch entsprechende Experimente mit Tuberkulose Patienten ergaben, dass nur die blosse Gabe von Vitamin D den Zustand der Patienten nicht verbesserte.

Die hier gemessenen Effekten jedoch  dafür zu benutzen, massive Vitamin D Supplementierung zu betreiben, nach dem Motto “Viel hilft Viel” ist keineswegs angebracht.

Die Folgen für die Forschung der Autoimmun-Erkrankungen

Besonders wichtig für die Autoimmun-Erkrankungen war jedoch eine andere Beobachtung von Liu: in der Gegenwart eines VDR Antagonisten (also eines Stoffes die den VDR “blockiert” bzw inaktiviert) reduzierte sich die Produktion von Cathelcidin um 80%. Damit wäre das Bakterium vermutlich gar nicht abgetötet worden.

Ich bin sicher, dass dem Forscher selbst nicht klar war, dass er damit ein fehlendes “Puzzleteil” entdeckt hatte. Nämlich die Bestätigung von Marshall´s Vermutung, dass blockierte VDR Rezeptoren zu einer “Abschaltung” des angeborenen Immunsystem führen.

Liu zeigte zwar nicht, dass ein Bakterium diese Antagonisten zum VDR produzieren, wohl aber,  dass eine Blockierung des VDR´s zu einer verminderten Produktion von körpereigenen Bakteriziden führt. Das hatte viele Jahren zuvor Marshall postuliert.

Es ist ebenfalls bekannt, dass die Aktivierung der TLR Rezeptoren zu Autoimmunerkrankungen führen kann (siehe zum Beispiel diese Studie aus der Schweiz, Lang et al 2005)

Wie in anderen Postings dieses Blogs gezeigt wurde, findet man einen Überschuss aus 1,25D in den Blut von Autoimmunpatienten. Aus dem Arbeiten von Liu (und aus anderen) wird jetzt klar, woher diese extra-renale 1,25D stammt und warum es erzeugt wurde, nämlich aus einem (vergeblichen) Versuch, einen Erreger zu töten, oder weil sonstige Substanzen diese TLR angeregt haben.

Und folgt man der Studie von Liu, dann wird auch klar, warum es möglicherweise der Erreger auch nicht zerstört wurde, nämlich weil sich an “Ort und Stelle” ein VDR Antagonist befand.  Was würde es dann passieren ?

Möglicherweise wird dann die Produktion von 1,25D gar nicht mehr gestoppt. Das angeborene Immunsystem produziert dauernd 1,25D in der vergeblichen Hoffnung, es wird den Erreger irgendwann töten. Und wenn dies nicht erfolgt? Dann hat man eine chronische Entzündung. Und sind Auto-immunerkrankungen nicht anders als chronische Entzündungen, die von Immunsystem stammen?

Die hohen 1,25D Werte in Blut von Autoimmun-Patienten kämen also genau vom Mechanismus, was von Liu et al beobachtet wurde, nämlich aus der Produktion von diesem Metabolit aus Folge einer Reizung der TLR Rezeptoren. Was könnte also die TLR gereizt haben? In Gegensatz zu Antikörper, die möglicherweise körpereigenen Gewebe “verwechseln” und dann angreifen, sind TLR Rezeptoren recht spezifisch auf körperfremde Substanzen. D.h. die Tatsache, dass sie gereizt wurden ist ein deutlicher Hinweise, dass in der Tat körperfremde Substanzen gefunden wurden.

Forscher suchen vergeblich nach anderen Möglichkeiten

Obwohl die o.g. Erklärung eigentlich plausibel erscheint, konzentriert sich momentan die Forschung auf die Frage: was führt zu der Erregung der Toll-Like Rezeptoren. Sie suchen ob möglicherweise RNA aus dem Zellkern “fälschlicherweise” die TLR Rezeptoren anregt (siehe Dean et al 2006) oder ob andere Substanzen möglicherweise diese Rezeptoren anregen.

Meiner Meinung nach ist diese Suche vergeblich. Der menschliche Körper produziert nun mal keine Substanzen, die er als schädlich ansieht. Ansonsten hätten wir ständig Autoimmun-Reaktionen. Genetische Veränderung sind in Prinzip möglich, aber es ist kaum glaubhaft, dass 5% der Bevölkerung Genetische Mutationen aufweist, die zu solchen Verhalten führen.

Wenn die TLR Rezeptoren angeregt werden, dann ist doch die Vermutung naheliegend, dass sie sehr wohl in Kontakt mit einer Körperfremdesubstanz gekommen sind, und zwar eine Substanz auf die die TLR Rezeptoren spezialisiert sind. Die TLR Rezeptoren reagieren also ganz genau wie sie reagieren sollen. Warum der Erreger nicht getötet wird, warum er sich weiterhin verstecken kann, warum es in Blut nicht nachgewiesen werden kann, das sind stets offene Fragen, wobei wir hier schon eine Hypothese haben. Nämlich die Blockade des VDR´s, genau so wie Marshall viele Jahre vor Liu ´s Entdeckung bereits postuliert hatte.

Zur Vertiefung, siehe auch diese israelische Veröffentlichung von 2004 Toll-like receptors and their role in the development of autoimmune diseases.  Eine sehr gute Zusammenfassung über die TLR´s bietet der Artikel “TLR eröffnen neue Möglichkeiten” von der Pharmazeutischen Zeitung. Einen guten Überblick über die TLR´s (in Englischer Sprache) gibt es hier.

Eine andere Theorie die die Entwicklung von Autoimmunerkrankugen via das angeborene Immunsystem ist die “Molecular Mimicry” Theorie. Siehe auch  On the Role of the Innate Immunity in Autoimmune Disease

Vitamin D und Wundheilung

Mittlerweile scheinen immer mehr Wissenschaftzweige die herausragende Rolle von 1,25D in Zusammenhang mit dem Immunsystem zu erkennen. Richard Gallo, professor für Dermatologie in   San Diego, California, veröffentlichte in Februar 2007 eine Studie über Vitamin D und Wundheilung, diesmal bezogen auf Hautwunden.   Genau wie Liu et al beobachtete Richard Gallo das gleiche Verhalten. Als Folge von Kontakt eines Erreger (die durch die Wunde in Körper eindringen) lösen die TLR Rezeptoren die vermehrte Produktion von 1,25 aus 25D Substrat, was die Wundheilung begünstigt da mehr Calcethidin ebenfalls produziert wird.

Die Studie fand auch einiges an Echo in der Deutsche Medienlandschaft, siehe z.B. Focus Gesundheit.

Das Beispiel von der zusätzlichen Produktion von 1,25D zeigt deutlich, wie langsam sich neue Erkenntnisse in der Wissenschaft durchsetzen. Mittlereweile dürfte es klar sein, dass die Lokale Produktion von 1,25D  (also extra-renal, ausserhalb der Nieren) eng gekoppelt mit einer Immunantwort des angeborenen Immunsystem ist. Trotzdem werden hohe 1,25D Werte in Blut meistens ignoriert, z.T. als Folge der recht hohe Grenzwerte die in Deutschland noch  als “normal” gelten (bis 80 pg/ml)

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